den fjerde pave i Reformationsperioden blev Paul III den første til at tage proaktive reformforanstaltninger som reaktion på protestantismen. Hans reformer hjælper med at forme romersk katolicisme i århundreder derefter, hovedsageligt ved at skabe et doktrinært svar på protestantisk teologi. Født Alessandro Farnese den 28. Februar 1468 var hans familie fremtrædende i den italienske politiske verden og sikrede ham en humanistisk uddannelse i Rom, Florence og Pisa. Mens han var i Florence, lærte han i retten til den fremtrædende Medici-patriark, Lorenso den storslåede, sammen med to fremtidige Medici-Paver (Leo og Pauls egen forgænger, Clement VII). Han trådte kirkelig tjeneste i 1492 som kasserer for den romerske kirke under daværende pave Aleksander VI og blev kardinal diakon i 1493. Pave Julius II ville navngive Paul biskop af Parma i 1509. Han modtog ikke ordination før i 1519, men indsamlede adskillige fordele, mens han tjente i Rom. Den unge Renæssancepræst levede et særligt opløst liv, tog sig selv en elskerinde og havde tre sønner med sig.
Pauls liv tog en bemærkelsesværdig vending, dog omkring 1513. Allerede tjener som biskop af Parma, han kom under indflydelse af hans generalvikar, Bartolomeo Guidiccioni. Dette førte til, at den fremtidige pave afbrød forholdet til sin elskerinde og forpligtede sig til at reformere i sit Parma bispedømme. Han begyndte at indføre de begrænsede reformvedtægter, der blev vedtaget på femte Lateranråd (1512-17). Han fik Guidiccioni til at administrere reformerne i Parma og organisere en reformsynode der i 1519. Paulus foretog også et besøg af bispedømmet selv i 1516. På tidspunktet for sin ordination i 1519 var han opstået som et førende medlem af reformfløjen i Roma curia. Da hans pavelige forgænger, den tilsvarende reformindstillede Hadrian VI døde i 1523, var Paul kandidat til tiaraen, men tabte et anfægtet valg til Clement VII i løbet af en halvtreds-dages konklave. Den reformerende kardinal blev ydmyget af nederlaget, og Clement marginaliserede efterfølgende sin stemme i curia i de næste elleve år. Da han døde, var Paulus imidlertid det ældste medlem af curia og blev hurtigt valgt til pave efter en to-dages Konklave den 13.oktober 1534 under den antagelse, at han ville hjælpe med at skabe det længe lovede råd og reformen af kirken, der var forbundet med det.
som pave afbalancerede Paulus sin nyfundne forpligtelse til reform med den nepotisme, der er almindelig blandt italienske Paver fra renæssancetiden. Han udnævnte notorisk to teenagebørn til betydelige positioner i Roman curia. Han forsøgte også at fremme Farnese-familiens økonomiske og Politiske interesser inden for de pavelige stater og til sidst give Parma og Piacens til sin søn, Pierluigi. Som protektor for renæssancekunst fortsatte han projekterne fra sine forgængere fra det sekstende århundrede. Han støttede Michelangelos afslutning af den sidste dom i Sistine Kapel, genoptog arbejdet med Peterskirken og fremmede restaurering af byer i Rom for at reparere skader, der blev gjort under Charles V ‘ s 1527 sæk af byen. Han satte også Vatikanets bibliotek under kontrol af humanisten og den fremtidige pave Marcello Cervini.
ikke desto mindre forblev Paul tro mod sine intentioner om reform. Han meddelte ved sit valg planen om at indkalde det nødvendige råd. I de tidlige år af hans pontifikat begyndte han at fylde College of Cardinals med kirkelige forpligtet til at reformere kirken. De omfattede John Fisher, senere henrettet af Henry VIII; Gian Pietro Carafa, fremtiden Paul IV; Gasparo Contarini, en bemærket reformator; Jacobo Sadoleto, en anden berømt humanist; Senere skulle tjene som pavelig legat til England under Marias genoprettelse af katolicismen; og Cervini, den fremtidige pave Marcellus II. flere af disse kardinaler stod i spidsen for en reformkommission, som Paul udnævnte i 1536 til at fremsætte forslag til det lovede råd. De producerede Consilium de emendenda ecclesia fra 1537, som foreslog en bred reform af misbrug i kirken, der var resultatet af uhæmmet pavelig autoritet. Dokumentet blev lækket bredt, modtaget et kritisk svar fra Luther og blev i sidste ende ikke omsat i praksis, skønt det påvirkede mange af disciplinærreformerne i Trent. Under hans pontifikat overvågede paven adskillige bestræbelser på at dæmme op for protestantismens tidevand og forsvare katolsk lære. Disse omfattede institutionen for den romerske inkvisitions Menighed i 1542, som primært målrettede mistanke om protestantisk lære i pavelige territorier og starten på mange nye religiøse ordener, der ville fremme reformens årsag, såsom hans godkendelse af jesuitterne i 1540. Han bekræftede også endelig ekskommunikation af Henry VIII i 1538, som Clement havde udtalt i 1534, men efterfølgende var blevet suspenderet.
mens Paulus først havde indkaldt et råd for Mantua i 1537, derefter for Vicense i 1538, forhindrede politiske spændinger mellem imperiet og Frankrig og diplomatiske bestræbelser på at løse de religiøse kontroverser det i at indkalde. Freden i Crripy mellem Frankrig og Charles V i 1544 banede imidlertid endelig vejen for åbningen af Rådet for Trent den 13.December 1545. Charles havde opfordret Rådet til kun at behandle spørgsmål om disciplin og reform, Men Paulus pressede på for, at der skulle træffes doktrinære foranstaltninger mod protestantismen. I sessionerne under hans formandskab (1545-47) offentliggjorde Trent dekreter om arvesynden, forholdet mellem Skriften og traditionen, autoriteten i den latinske Vulgata og retfærdiggørelse, skønt det fremmede lidt i vejen for praktiske reformer. Disse doktrinære holdninger var alle direkte svar på protestantiske meninger og signalerede effektivt starten på modreformationen. Paul foreslog til sidst en overførsel af rådet til Bologna efter et sygdomsudbrud forårsagede en skræmme blandt deltagerne, men Charles ville ikke tillade det, fordi det ville have placeret Rådet på pavelig jord. Som et resultat suspenderede paven Rådet efter den ottende session i 1547, og det indkaldte ikke igen før i 1553 under hans efterfølger, Julius III.
konflikt med Charles ville markere resten af Pauls pontifikat. Han havde givet landene Parma og Piacens til sin søn og bemærkede kejserens fjende, Pierluigi, der blev myrdet i 1547 af en allieret af Charles. Pauls barnebarn, Ottavio, blev rekrutteret til at slutte sig til Charles, der gav ham Pierliguis jord. Dette forårsagede en kløft i Farnese-familien, der ville fortære paven resten af hans embedsperiode, skønt han endelig forsonede sig med sin søn før døden. Paul døde af feber den 10. November 1549 og blev begravet i St. Peters.