FLT3 mutations: biology and treatment

FLT3 is a receptyrosine kinase with important roles in hematopoietic stem / progenitor cell survival and proliferation. É mutado em cerca de 1/3 dos pacientes com leucemia mielóide aguda (LMA), seja por duplicações internas tandem (ITD) do domínio justamembranar ou por mutações pontuais geralmente envolvendo o domínio cinase (KD). Ambos os tipos de mutação activam constitutivamente o FLT3. Muitos estudos demonstraram que os doentes com LMA com mutações FLT3 / ITD têm baixas taxas de cura devido a recaídas. Isto levou ao desenvolvimento de uma série de pequenas moléculas inibidores da tirosina cinase (TKI) com actividade contra o FLT3. Muitos deles ainda estão em desenvolvimento pré-clínico, mas vários entraram em ensaios clínicos de fase I e II como monoterapia em doentes com LMA recidivante. Doentes com mutações FLT3 nestes ensaios demonstraram respostas clínicas, na maioria das vezes uma eliminação de blastos periféricos, mas raramente reduções importantes de blastos da medula óssea. Vários estudos demonstraram que o FLT3 foi inibido com sucesso na maioria dos doentes. No entanto, nestes ensaios raramente foram atingidas remissões completas. A diferença nas respostas dos doentes com leucemia mielóide crónica (LMC) aos inibidores da BCR-ABL comparativamente aos doentes com LMA mutante FLT3 aos inibidores da LMA FLT3 pode reflectir o tratamento de uma doença genética única na LMC versus a multiplicação da doença genética alterada na LMA. Isto levou a testes clínicos do TKI de FLT3 em combinação com quimioterapia convencional, com desenhos de ensaios baseados em testes pré-clínicos mostrando efeitos sinérgicos entre estes agentes na indução de respostas citotóxicas. Vários ensaios de associação estão em curso ou planeados em doentes com LMA mutante FLT3 recidivados e recentemente diagnosticados.

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